STAT3およびAKTシグナル伝達経路は、肝細胞がんにおけるNRSFの発がん性の役割を媒介しています

STAT3 and AKT signaling pathways mediate oncogenic role of NRSF in hepatocellular carcinoma.

• Ming Ma
• Yunhe Zhou
• Ruilin Sun
• Jiahao Shi
• Yutong Tan
• Hua Yang
• Mengjie Zhang
• Ruling Shen
• Leon Xu
• Zhugang Wang
• Jian Fei

抄録

神経抑制性サイレンサー因子（NRSF）は、ヒストン脱アセチル化酵素や他の補因子をリクルートすることにより、ネガティブな転写調節因子として働くジンクフィンガータンパク質である。NRSFは神経系の発生に重要な役割を果たしており、最近では腫瘍の種類に依存した形で腫瘍形成に関与していることが報告されているが、肝細胞癌（HCC）の腫瘍形成におけるNRSFの役割は明らかにされていない。ここで、我々は、ヒト肝細胞癌組織49サンプル中27サンプルでNRSFの発現が上昇していることを発見した。さらに、肝臓で条件付きNRSFノックアウトマウスは、ジエチルニトロサミン（DEN）誘発性の急性肝障害に対して高い耐性を示し、DEN誘発性のHCC発症に対しては感受性が低かった。その結果、RNAi技術を用いてHepG2細胞のNRSFをサイレンシングすると、HepG2細胞の増殖が有意に抑制され、細胞の遊走や浸潤ポテンシャルが著しく阻害されることが明らかになった。これらの結果から、NRSF は STAT3 および AKT シグナル伝達経路に関連するメカニズムを介して DEN 誘発 HCC の発症を促進する上で重要な役割を果たしていることが明らかになった。このことから、NRSFはヒトHCCの治療標的となる可能性があると考えられます。

Neuron-restrictive silencer factor (NRSF) is a zinc finger protein that acts as a negative transcriptional regulator by recruiting histone deacetylases and other co-factors. It plays a crucial role in nervous system development and is recently reported to be involved in tumorigenesis in a tumor type-dependent manner; however, the role of NRSF in hepatocellular carcinoma (HCC) tumorigenesis remains unclear. Here, we found that NRSF expression was up-regulated in 27 of 49 human HCC tissue samples examined. Additionally, mice with conditional NRSF-knockout in the liver exhibited a higher tolerance against diethylnitrosamine (DEN)-induced acute liver injury and were less sensitive to DEN-induced HCC initiation. Our results showed that silencing NRSF in HepG2 cells using RNAi technology significantly inhibited HepG2 cell proliferation and severely hindered their migration and invasion potentials. Our results demonstrated that NRSF plays a pivotal role in promoting DEN-induced HCC initiation via a mechanism related to the STAT3 and AKT signaling pathways. Thus, NRSF could be a potential therapeutic target for treating human HCC.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of the Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.