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ヒュルトレ細胞癌モデルにおける全染色体不安定性に関連した代謝リプログラミング
Metabolic reprogramming related to whole-chromosome instability in models for Hürthle cell carcinoma.
PMID: 32533088 PMCID: PMC7293353. DOI: 10.1038/s41598-020-66599-1.
抄録
ヒュルトレ細胞癌（HCC）は、非髄質甲状腺癌の再発性サブタイプである。HCCは全染色体不安定性（w-CIN）を特徴とし、その結果、ほぼホモ接合型ゲノム（NHG）となる。甲状腺癌細胞株（TCCL）の標準細胞培養およびグルコース欠乏細胞培養において、NHGの有無にかかわらず、細胞外代謝物および細胞内代謝物の定量分析と、アンチマイシンAによる複合体IIIの阻害後の活性酸素産生を用いて、共通の代謝形質を調べた。我々は、XTC.UC1とFTC-236細胞株（両方ともNHG）が複合体Iの機能に障害を受け、アンチマイシンAでチャレンジした後、SW579とBHP 2-7（非NHG）よりも有意に多くのスーパーオキサイドラジカルを産生することを発見しました。XTC.UC1 と FTC-236 は共に解糖活性の低下を示し、エネルギー需要を満たすために代替資源を利用していた。両細胞株はまた、α-ケトグルタル酸の低レベルとクレアチン、ホスホクレアチン、ウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン、ピルビン酸およびアセチルカルニチンの高レベルを共有していました。さらに、XTC.UC1の代謝は、グルコースを含まない培地でもアスパラギン酸の新規合成に傾いており、この効果は還元的なカルボキシル化を示唆していた。これらのデータは、代謝リプログラミングと活性酸素の生成と中間体の消去・変換の微妙なバランスが、HCCの活性酸素誘発性w-CINに関与している可能性を示唆しており、まれにNHGを示す濾胞性甲状腺癌の症例でも関与している可能性がある。
Hürthle cell carcinoma (HCC) is a recurrent subtype of non-medullary thyroid cancer. HCC is characterized by profound whole-chromosome instability (w-CIN), resulting in a near-homozygous genome (NHG), a phenomenon recently attributed to reactive oxygen species (ROS) generated during mitosis by malfunctioning mitochondria. We studied shared metabolic traits during standard and glucose-depleted cell culture in thyroid cancer cell lines (TCCLs), with or without a NHG, using quantitative analysis of extra and intracellular metabolites and ROS production following inhibition of complex III with antimycin A. We found that the XTC.UC1 and FTC-236 cell lines (both NHG) are functionally impaired in complex I and produce significantly more superoxide radicals than SW579 and BHP 2-7 (non-NHG) after challenge with antimycin A. FTC-236 showed the lowest levels of glutathione and SOD2. XTC.UC1 and FTC-236 both exhibited reduced glycolytic activity and utilization of alternative sources to meet energy demands. Both cell lines also shared low levels of α-ketoglutarate and high levels of creatine, phosphocreatine, uridine diphosphate-N-acetylglucosamine, pyruvate and acetylcarnitine. Furthermore, the metabolism of XTC.UC1 was skewed towards the de novo synthesis of aspartate, an effect that persisted even in glucose-free media, pointing to reductive carboxylation. Our data suggests that metabolic reprogramming and a subtle balance between ROS generation and scavenging/conversion of intermediates may be involved in ROS-induced w-CIN in HCC and possibly also in rare cases of follicular thyroid cancer showing a NHG.