DEC1はエストロゲン受容体αと直接相互作用し、ER陽性乳がん細胞の増殖を抑制する

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Biochem. Biophys. Res. Commun..2020 Aug;528(4):740-745. S0006-291X(20)31045-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.05.123.Epub 2020-06-07.

DEC1はエストロゲン受容体αと直接相互作用し、ER陽性乳がん細胞の増殖を抑制する

DEC1 directly interacts with estrogen receptor (ER) α to suppress proliferation of ER-positive breast cancer cells.

Jing Xue
Yunfeng Dai
Guofeng Li
Weiya Lang
Penghui Li
Yunlong Liu
Hongguang Bao
Dalong Zhao
Hongming Pan

PMID: 32522343 DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.123.

抄録

ERαシグナルの異常と概日リズムの変化は、いずれもER陽性乳がんの特徴であるが、その分子的相互作用はまだ十分に解明されていない。本研究では、サーカディアンリズム分子DEC1とERαの相互作用とER陽性乳がん細胞の増殖に及ぼす影響を解析し、乳がんの病態解明に向けた新たな手がかりを提供します。本研究では、DEC1がERαタンパク質との相互作用により、ER陽性乳がんMCF-7細胞の増殖をネガティブに制御していることを明らかにしました。DEC1 は、MCF7 細胞の核内で ERαと共局在し、ERαタンパク質をエストロゲン刺激の影響を受けずに安定化させ、CHX を介した ERαの分解を時間依存的に抑制することを明らかにしました。さらに、ルシフェラーゼレポーターアッセイの結果、DEC1 の過剰発現は、ERαが介在する転写活性を用量依存的に有意に抑制することが示された。これらの結果から、DEC1はER陽性乳癌におけるERαの共抑圧因子として機能している可能性が示唆された。また、DEC1はERαの安定性を向上させ、タンパク質分解を緩和するが、ERαが介在するシグナル伝達を低下させることでMCF7細胞の増殖を抑制することが示唆された。

Aberrant ERα signaling and altered circadian rhythms are both features of ER-positive breast cancer, however, the molecular interaction between them is still not fully understood. Herein, we analyzed the interplay between the circadian rhythm molecule DEC1 and ERα and its effect on the proliferation of ER-positive breast cancer cells, providing a new clue for clarifying the pathogenesis of breast cancer. In this study, we revealed that DEC1 negatively regulates the proliferation of ER-positive breast cancer MCF-7 cells through interaction with ERα protein. DEC1 co-localized with ERα in the nucleus of MCF7 cells, stabilized ERα protein independently of its transcriptional activity and without affecting by estrogen stimulation and inhibited the degradation of ERα mediated by CHX in a time-dependent manner. Moreover, results from luciferase reporter assay showed that overexpression of DEC1 significantly inhibits ERα-mediated transcriptional activity in a dose-dependent manner. These results together suggested that DEC1 may serve as a co-repressor of ERα in ER-positive breast cancer. Although DEC1 improved the stability of ERα and alleviated protein degradation, DEC1 inhibited the proliferation of MCF7 cells by decreasing ERα-mediated signal transduction.