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スモイル化はケロイドにおけるTGF-β/SMADおよびHIF-1シグナル伝達経路の活性を高める
Sumoylation enhances the activity of the TGF-β/SMAD and HIF-1 signaling pathways in keloids.
PMID: 32474020 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117859.
抄録
トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）/SMADと低酸素誘導因子-1（HIF-1）シグナル伝達経路を介した標的遺伝子発現のアップレギュレーションの結果として生じる過剰な線維化と細胞外マトリックス沈着は、ケロイド形成を促進する主なメカニズムである。スモイル化はタンパク質の翻訳後修飾であり、多くの生物学的プロセスにおいてタンパク質の機能を制御している。本研究では、ケロイドにおけるTGF-β/SMADおよびHIF-1シグナル伝達経路に対するスモイル化の効果の根底にあるメカニズムを明らかにすることを目的とした。我々は、2-D08を用いてスモイル化を阻害し、ヒト包皮線維芽細胞（HFFs）とヒトケロイド線維芽細胞（HKFs）におけるスモイル化を促進するためにセントリンスモ特異的プロテアーゼ1（SENP1）の発現をサイレンシングした。我々はまた、SUMO1をサイレンシングし、SUMO1過剰発現レンチウイルスで細胞をトランスフェクトすることにより、それぞれ細胞内SUMO1レベルを減少させ、増加させた。SUMO1はケロイドにおいてTGF-β/SMADおよびHIF-1シグナルを増幅する能力を有しており、SUMO1、特にSUMO1-RanGAP1複合体はTGF-β/SMADおよびHIF-1シグナル伝達経路に影響を与える重要な分子であることが明らかになった。さらに、低酸素がケロイドのSUMO1化を促進すること、HKFにおいてSUMO1がLys391とLys477でHIF-1αを共有結合的に修飾していることを明らかにしました。以上のことから、ケロイド形成におけるSUMO1の役割とその分子機構を明らかにし、ケロイドの治療標的としての新たな視点を提供することができました。
Excessive fibrosis and extracellular matrix deposition resulting from upregulation of target genes expression mediated by transforming growth factor-beta (TGF-β)/SMAD and hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) signaling pathways are the main mechanisms that drive keloid formation. Sumoylation is a protein posttranslational modification that regulates the function of proteins in many biological processes. In the present study, we aimed to investigate the mechanism underlying the effects of sumoylation on the TGF-β/SMAD and HIF-1 signaling pathways in keloids. We used 2-D08 to block sumoylation and silenced the expression of sentrin sumo-specific protease 1 (SENP1) to enhance sumoylation in human foreskin fibroblasts (HFFs) and human keloid fibroblasts (HKFs). We also reduced and increased intracellular SUMO1 levels by silencing SUMO1 and transfecting cells with a SUMO1 overexpression lentivirus, respectively. Sumoylation has the ability to amplify TGF-β/SMAD and HIF-1 signals in keloids, while SUMO1, especially the SUMO1-RanGAP1 complex, is the key molecule affecting the TGF-β/SMAD and HIF-1 signaling pathways. In addition, we also found that hypoxia promotes sumoylation in keloids and that HIF-1α is covalently modified by SUMO1 at Lys 391 and Lys 477 in HKFs. In summary, we elucidated the role and molecular mechanism of sumoylation in the formation of keloids, providing a new perspective for a potential therapeutic target of keloids.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.