インテリアデザイナーとしてのTRPチャンネル。ナチュラルキラー細胞のエンドリソソームコンパートメントをリモデリングする

TRP Channels as Interior Designers: Remodeling the Endolysosomal Compartment in Natural Killer Cells.

• Dennis Clement
• Jodie P Goodridge
• Christian Grimm
• Sandip Patel
• Karl-Johan Malmberg

抄録

ナチュラルキラー（NK）細胞やT細胞を含む細胞傷害性リンパ球は、分泌性リソソームの放出を介して標的細胞を排除する能力によって区別される。従来のリソソソームと分泌性リソソソームは、多形性エンドリソソームシステムの一部であり、その非常にダイナミックな性質を特徴としています。このようなエンドリソソームのカルシウムシグナル伝達には、いくつかのカルシウム透過性TRPカルシウムチャネルが重要な役割を果たしており、これらの小器官の適切な機能を確保しています。NK細胞では、自己MHC特異的抑制性受容体の発現が、非転写的、カルシウム依存的な方法で分泌電位を動的に調整している。TRPML1を介したリソソソームカルシウムフラックスは、グランザイムBとペルフォリンの分泌リソソーム含量の調節を介してNK細胞の機能と密接に関連していることが示唆されている。また、リソソソームのTRPチャネルは、NKの分化過程でサブセット特異的な発現パターンを示し、それと並行して分泌リソソーム内のエフェクター分子の負荷が徐々に増加している。オルガネラパッチクランプ、特異的な薬理学的モジュレーター、遺伝的にコードされたカルシウム指標などの方法論の進歩により、TRPチャネルが免疫細胞の細胞内小器官間のコミュニケーションにどのような影響を与えるかを調べるための新たな可能性が開けてきた。このレビューでは、TRPムコリピンファミリーに焦点を当て、NK細胞におけるリソソームのバイオジェネシスに関する我々の現在の理解と、NK細胞の機能性と癌免疫療法への影響について論じています。

Cytotoxic lymphocytes, including natural killer (NK) cells and T cells are distinguished by their ability to eliminate target cells through release of secretory lysosomes. Conventional lysosomes and secretory lysosomes are part of the pleomorphic endolysosomal system and characterized by its highly dynamic nature. Several calcium-permeable TRP calcium channels play an essential role in endolysosomal calcium signaling to ensure proper function of these organelles. In NK cells, the expression of self MHC-specific inhibitory receptors dynamically tunes their secretory potential in a non-transcriptional, calcium-dependent manner. New insights suggest that TRPML1-mediated lysosomal calcium fluxes are tightly interconnected to NK cell functionality through modulation of granzyme B and perforin content of the secretory lysosome. Lysosomal TRP channels show a subset-specific expression pattern during NK differentiation, which is paralleled with gradually increased loading of effector molecules in secretory lysosomes. Methodological advances, including organellar patch-clamping, specific pharmacological modulators, and genetically-encoded calcium indicators open up new possibilities to investigate how TRP channels influence communication between intracellular organelles in immune cells. This review discusses our current understanding of lysosome biogenesis in NK cells with an emphasis on the TRP mucolipin family and the implications for NK cell functionality and cancer immunotherapy.

Copyright © 2020 Clement, Goodridge, Grimm, Patel and Malmberg.