PHLPP2は、膵臓癌におけるビタミンCの治療のための新しいバイオマーカーであり、エピジェネティック・ターゲットである

PHLPP2 is a novel biomarker and epigenetic target for the treatment of vitamin C in pancreatic cancer.

• Lin Chen
• Huan Song
• Zhongguang Luo
• Haoshu Cui
• Wanwei Zheng
• Yao Liu
• Wenshuai Li
• Feifei Luo
• Jie Liu

抄録

エピジェネティックな制御異常は、最も侵攻性の高い悪性腫瘍の一つであり、現在のところ治療法の選択肢が限られている膵管腺癌（PDAC）の発生と密接に関連している。エピジェネティックメディエーターであるビタミンC（VC）は、いくつかのタイプの癌に対して抗腫瘍効果を発揮します。しかし、ビタミンCの臨床応用は、特にPDACにおいては限られている。そこで、抗腫瘍効果を調査し、PDACにおけるVCの臨床応用の可能性を探るために、The Cancer Genome Atlasデータベースから患者の生存期間を解析し、増殖、アポトーシスおよび遊走アッセイを行った。その結果、膵腺癌患者では、重要なVCトランスポーターであるナトリウム依存性VCトランスポーター2の発現量が高いことが予後を予測することが明らかになった。さらに、VCがヒト膵臓癌細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導、遊走抑制に直接関与していることを確認しました。VC投与後の膵臓癌細胞では、5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）含量が有意に増加しており、主にテンイレブン転座2に依存していた。さらに、VCは、PHドメインロイシンリッチリピートプロテインホスファターゼ2(PHLPP2)のプロモーター領域における5hmCレベルを特異的に増加させ、PHLPP2の発現レベルを高めることができた。PHLPP2発現レベルをノックダウンすると、VCは膵臓癌細胞の阻害を部分的に克服することができました。これらの結果は、膵臓癌におけるVCの阻害の根底にあるエピジェネティックな変化の新規かつ正確な作用機序を示しており、PHLPP2がPDACにおけるVCの臨床治療のための新しいバイオマーカーおよびエピジェネティックな標的となりうることを強調している。

Epigenetic dysregulations are closely associated with the development of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which is one of the most aggressive malignancies and currently has limited treatment options. Vitamin C (VC), an epigenetic mediator, exerts antitumor effects on several types of cancer. However, the clinical application of VC is limited, particularly in PDAC. Thus, to investigate the antitumor effects and explore the potential clinical application of VC in PDAC, the survival of patients from The Cancer Genome Atlas database were analyzed, and proliferation, apoptosis and migration assays were performed in the present study. It was first established that high expression levels of the sodium‑dependent VC transporter 2, a critical VC transporter, predicted a good prognosis in patients with pancreatic adenocarcinoma. It was further confirmed that VC directly inhibited proliferation, induced apoptosis and suppressed migration of human pancreatic cancer cells. Global 5‑hydroxymethylcytosine (5hmC) content was significantly upregulated in pancreatic cancer cells following VC treatment, predominantly relying on ten‑eleven translocation 2. Furthermore, VC could specifically increase 5hmC levels at the promotor region on PH domain leucine‑rich repeat protein phosphatase 2 (PHLPP2) and enhance PHLPP2 expression levels. When PHLPP2 expression levels were knocked down, VC was able to partially overcome the inhibition of pancreatic cancer cells. These results illustrated a novel and precise mechanism of action of epigenetic alterations that underly the inhibition of VC in pancreatic cancer, and emphasized that PHLPP2 may be a new biomarker and epigenetic target for the clinical treatment of VC in PDAC.