アルキル化修復ホモログ8（ALKBH8）は、環境汚染物質ナフタレンからマウスの肺を保護し、耐性を駆動します

The epitranscriptomic writer ALKBH8 drives tolerance and protects mouse lungs from the environmental pollutant naphthalene.

• Andrea Leonardi
• Nataliia Kovalchuk
• Lei Yin
• Lauren Endres
• Sara Evke
• Steven Nevins
• Samuel Martin
• Peter C Dedon
• J Andres Melendez
• Laura Van Winkle
• Qing-Yu Zhang
• Xinxin Ding
• Thomas J Begley

抄録

エピトランスクリプトミックライターAlkylation Repair Homolog 8 (ALKBH8)は、セレノシステインのtRNAのふらつきウリジンを修飾し、セレノタンパク質の特殊な翻訳を促進するトランスファーRNA(tRNA)メチル化酵素である。欠損マウスを用いて、豊富な多環芳香族炭化水素や環境毒性物質であるナフタレンに対する応答におけるエピトランスクリプトーム系の重要性を検討した。ナフタレンの生理活性化に必要なチトクロームP450酵素を欠損した野生型(WT)マウスとナフタレン暴露マウスを用いて、基底肺の解析とナフタレン暴露試験を行った。その結果、WTマウスの肺は酸化ストレスのマーカーが増加し、チオレドキシン還元酵素のタンパク質レベルが低下し、ストレス応答転写物を異なるレベルで制御するように遺伝子発現をリプログラミングしていた。さらに、WTマウスは3日後にナフタレンに対する耐性を発現するが、WTマウスには見られなかった。以上のことから、エピトランスクリプトームライターALKBH8はナフタレン誘発性肺機能障害に対する保護的役割を果たし、ナフタレン耐性を促進することが示唆された。本研究は、エピトランスクリプトームシステムが環境ストレスに対する応答を制御することができることを示す初期の例を提供するものである。

The epitranscriptomic writer Alkylation Repair Homolog 8 (ALKBH8) is a transfer RNA (tRNA) methyltransferase that modifies the wobble uridine of selenocysteine tRNA to promote the specialized translation of selenoproteins. Using deficient ( mice, we have investigated the importance of epitranscriptomic systems in the response to naphthalene, an abundant polycyclic aromatic hydrocarbon and environmental toxicant. We performed basal lung analysis and naphthalene exposure studies using wild type (WT), and mice, the latter of which lack the cytochrome P450 enzymes required for naphthalene bioactivation. Under basal conditions, lungs from mice have increased markers of oxidative stress and decreased thioredoxin reductase protein levels, and have reprogrammed gene expression to differentially regulate stress response transcripts. mice are more sensitive to naphthalene induced death than WT, showing higher susceptibility to lung damage at the cellular and molecular levels. Further, WT mice develop a tolerance to naphthalene after 3 days, defined as resistance to a high challenging dose after repeated exposures, which is absent in mice. We conclude that the epitranscriptomic writer ALKBH8 plays a protective role against naphthalene-induced lung dysfunction and promotes naphthalene tolerance. Our work provides an early example of how epitranscriptomic systems can regulate the response to environmental stress .