モルヒネ曝露は培養アストロサイトにおけるHIV-1 Tatによる神経炎症性因子の変化を悪化させる

Morphine exposure exacerbates HIV-1 Tat driven changes to neuroinflammatory factors in cultured astrocytes.

• Kenneth Chen
• Thienlong Phan
• Angel Lin
• Luca Sardo
• Anthony R Mele
• Michael R Nonnemacher
• Zachary Klase

抄録

抗レトロウイルス療法にもかかわらず、ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）の感染は、HIV関連神経認知障害（HAND）を引き起こす可能性のある中枢神経系の神経炎症をもたらします。HANDの発症に関与する分子機構は明らかにされていませんが、HIV-1感染と中枢神経系の炎症の直接的および間接的な結果の両方が原因である可能性があります。さらに、感染者におけるオピオイドの乱用は、HANDのようなHIV合併症を悪化させる可能性があります。生産的なHIV複製には制限されていますが、アストロサイト（全脳細胞の40～70％を占める）は、ウイルス性タンパク質の産生および応答により、感染者の神経病因形成において重要な役割を果たしている可能性が高いです。HIV-1タンパク質Tatは、ウイルスの転写に重要な役割を果たし、神経炎症を引き起こし、感染した細胞から分泌され、感染していないバイスタンダー細胞に影響を与えることができる。Wnt/β-カテニンシグナル伝達カスケードは、HIV-1のTat機能をネガティブに調節することにより、一部ではHIV-1感染を抑制する上で重要な役割を果たしている。逆にTatは、重要な転写因子TCF-4がβ-カテニンに結合しないように隔離することで、この負の制御を克服し、β-カテニンシグナルを阻害することができる。本研究では、アストロサイトにおけるβ-カテニンのTat媒介的抑制とその下流の神経炎症性遺伝子の調節に、アヘイン曝露がどのように影響を及ぼすかを検討した。モルヒネはヒトアストロサイトにおけるβ-カテニン活性のTat抑制を増強することが観察された。対照的に、分泌を欠損し、神経毒性を欠くTat変異体は、モルヒネの存在下でも非存在下でもβ-カテニン活性に影響を及ぼさない。最後に、アストロサイトのモルヒネ処理は、神経炎症に関与する遺伝子の発現を減少させるのに十分であった。HIV-1感染およびアヘン薬への暴露が神経炎症を悪化させる方法の分子機構を調べることは、HAND発症前の疾患進行の情報提供または予測に役立つかもしれません。

Despite antiretroviral therapy human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) infection results in neuroinflammation of the central nervous system that can cause HIV-associated neurocognitive disorders (HAND). The molecular mechanisms involved in the development of HAND are unclear, however, they are likely due to both direct and indirect consequences of HIV-1 infection and inflammation of the central nervous system. Additionally, opioid abuse in infected individuals has the potential to exacerbate HIV-comorbidities, such as HAND. Although restricted for productive HIV replication, astrocytes (comprising 40-70% of all brain cells) likely play a significant role in neuropathogenesis in infected individuals due to the production and response of viral proteins. The HIV-1 protein Tat is critical for viral transcription, causes neuroinflammation, and can be secreted from infected cells to affect uninfected bystander cells. The Wnt/β-catenin signaling cascade plays an integral role in restricting HIV-1 infection in part by negatively regulating HIV-1 Tat function. Conversely, Tat can overcome this negative regulation and inhibit β-catenin signaling by sequestering the critical transcription factor TCF-4 from binding to β-catenin. Here, we aimed to explore how opiate exposure affects Tat-mediated suppression of β-catenin in astrocytes and the downstream modulation of neuroinflammatory genes. We observed that morphine can potentiate Tat suppression of β-catenin activity in human astrocytes. In contrast, Tat mutants deficient in secretion, and lacking neurotoxic effects, do not affect β-catenin activity in the presence or absence of morphine. Finally, morphine treatment of astrocytes was sufficient to reduce the expression of genes involved in neuroinflammation. Examining the molecular mechanisms of how HIV-1 infection and opiate exposure exacerbate neuroinflammation may help us inform or predict disease progression prior to HAND development.