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インフルエンザA H5N1ウイルス誘発性肺障害の再利用薬としてアミトリプチリン塩酸塩、フラビンアデニンジヌクレオチド、アザシチジン、カルシトリオールを同定した
Identification of amitriptyline HCl, flavin adenine dinucleotide, azacitidine and calcitriol as repurposing drugs for influenza A H5N1 virus-induced lung injury.
PMID: 32176725 PMCID: PMC7075543. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008341.
抄録
鳥インフルエンザA H5N1ウイルスへの感染は急性肺障害（ALI）を引き起こし、治療法が限られているため、高い死亡率（52.79％）を示します。薬物リポジショニングは、経済的な創薬アプローチである。私たちは、ハイスループットRNAシークエンシングに基づいた薬物リポジショニング法を開発し、鳥インフルエンザA H5N1ウイルスの治療薬となる可能性のあるいくつかの薬剤を同定しました。その結果、H5N1ウイルス感染時にA549細胞内で発現が異なる1,233個の遺伝子を同定しました。これらの候補遺伝子のうち、79の創薬標的（59の承認薬に相当）がDrugBank標的データベースと重複していた。市販されている41種類の低分子薬剤のうち、22種類の薬剤が培養A549細胞のH5N1介在性細胞死を減少させ、15種類の薬剤が感染前と感染後の両方に投与された場合にA549細胞を保護することが、H5N1感染マウスモデルで試験された。その結果、アミトリプチリン塩酸塩（抗うつ薬）、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD：ビタミンB2欠乏症の眼科薬）、アザシチジン（抗悪性腫瘍薬）、カルシトリオール（ビタミンDの活性型）により、急性肺障害が有意に緩和された。4つの薬剤はすべて、H5N1ウイルス感染マウスの肺組織病理学に基づく浸潤細胞数を有意に減少させ、肺損傷スコアを低下させ、肺組織の湿重量比を低下させることでマウスの肺水腫を有意に改善し、H5N1ウイルス感染マウスの生存率を有意に改善した。本研究は、インフルエンザH5N1ウイルス誘発性肺障害に対する新規の潜在的な治療法を同定しただけでなく、他の疾患の予防や治療に一般化できる可能性のある薬剤を再利用するための非常に効果的で経済的なスクリーニング方法を提供するものである。
Infection with avian influenza A H5N1 virus results in acute lung injury (ALI) and has a high mortality rate (52.79%) because there are limited therapies available for treatment. Drug repositioning is an economical approach to drug discovery. We developed a method for drug repositioning based on high-throughput RNA sequencing and identified several drugs as potential treatments for avian influenza A H5N1 virus. Using high-throughput RNA sequencing, we identified a total of 1,233 genes differentially expressed in A549 cells upon H5N1 virus infection. Among these candidate genes, 79 drug targets (corresponding to 59 approved drugs) overlapped with the DrugBank target database. Twenty-two of the 41 commercially available small-molecule drugs reduced H5N1-mediated cell death in cultured A549 cells, and fifteen drugs that protected A549 cells when administered both pre- and post-infection were tested in an H5N1-infection mouse model. The results showed significant alleviation of acute lung injury by amitriptyline HCl (an antidepressant drug), flavin adenine dinucleotide (FAD; an ophthalmic agent for vitamin B2 deficiency), azacitidine (an anti-neoplastic drug) and calcitriol (an active form of vitamin D). All four agents significantly reduced the infiltrating cell count and decreased the lung injury score in H5N1 virus-infected mice based on lung histopathology, significantly improved mouse lung edema by reducing the wet-to-dry weight ratio of lung tissue and significantly improved the survival of H5N1 virus-infected mice. This study not only identifies novel potential therapies for influenza H5N1 virus-induced lung injury but also provides a highly effective and economical screening method for repurposing drugs that may be generalizable for the prevention and therapy of other diseases.