PROTAC BCL-X分解剤を、低オンターゲット血小板毒性の強力な抗がん剤として発見しました

Discovery of PROTAC BCL-X degraders as potent anticancer agents with low on-target platelet toxicity.

• Xuan Zhang
• Dinesh Thummuri
• Xingui Liu
• Wanyi Hu
• Peiyi Zhang
• Sajid Khan
• Yaxia Yuan
• Daohong Zhou
• Guangrong Zheng

抄録

抗アポトーシスタンパク質BCL-Xは、腫瘍形成やがん化学療法抵抗性に重要な役割を果たしており、がん治療の魅力的なターゲットとなっている。しかし、ABT-263のようなBCL-X阻害剤は、血小板がその生存能力を維持するためにBCL-Xのみに依存しているため、臨床では安全に使用することができない。BCL-Xの阻害に伴うオンターゲット血小板毒性を低減するために、CRBNまたはVHL E3リガーゼをリクルートするPROTAC BCL-X分解酵素を設計し、合成した。血小板毒性のあるBCL-X/2デュアルインヒビターABT-263が、血小板を温存するCRBN/VHLベースのBCL-X特異的な分解酵素に変換できることを確認した。多くのBCL-X分解物は、その親化合物であるABT-263よりも癌細胞を殺傷する能力が高い。特に、CRBN依存性BCL-X分解剤であるXZ739は、MOLT-4 T-ALL細胞に対してABT-263の20倍以上の活性を示し、MOLT-4細胞に対してはヒト血小板に対して100倍以上の選択性を示しました。この結果は、異なる発現を示すE3リガーゼをリクルートして組織選択性を達成するためのPROTAC技術の有用性をさらに示しています。

Anti-apoptotic protein BCL-X plays a key role in tumorigenesis and cancer chemotherapy resistance, rendering it an attractive target for cancer treatment. However, BCL-X inhibitors such as ABT-263 cannot be safely used in the clinic because platelets solely depend on BCL-X to maintain their viability. To reduce the on-target platelet toxicity associated with the inhibition of BCL-X, we designed and synthesized PROTAC BCL-X degraders that recruit CRBN or VHL E3 ligase because both of these enzymes are poorly expressed in human platelets compared to various cancer cell lines. We confirmed that platelet-toxic BCL-X/2 dual inhibitor ABT-263 can be converted into platelet-sparing CRBN/VHL-based BCL-X specific degraders. A number of BCL-X degraders are more potent in killing cancer cells than their parent compound ABT-263. Specifically, XZ739, a CRBN-dependent BCL-X degrader, is 20-fold more potent than ABT-263 against MOLT-4 T-ALL cells and has >100-fold selectivity for MOLT-4 cells over human platelets. Our findings further demonstrated the utility of PROTAC technology to achieve tissue selectivity through recruiting differentially expressed E3 ligases.

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