晩期うつ病症状に関連する脳内マイクロRNAは、認知軌跡や認知症にも関連している

Brain microRNAs associated with late-life depressive symptoms are also associated with cognitive trajectory and dementia.

• Thomas S Wingo
• Jingjing Yang
• Wen Fan
• Se Min Canon
• Ekaterina Sergeevna Gerasimov
• Adriana Lori
• Benjamin Logsdon
• Bing Yao
• Nicholas T Seyfried
• James J Lah
• Allan I Levey
• Patricia A Boyle
• Julia A Schneider
• Philip L De Jager
• David A Bennett
• Aliza P Wingo

抄録

晩期うつ病は認知症リスクの増加と関連しているが、この関連性の背景にある分子メカニズムについては限られた知見しか得られていない。ここでは、遺伝子発現の重要な転写後調節因子である脳内マイクロRNAがこの関連に寄与しているかどうかを調べた。宗教的秩序研究とRush Memory and Aging Projectの参加者300人を対象に、平均7年間、毎年、晩年の抑うつ症状を評価した。参加者は毎年、認知機能検査、認知状態の臨床評価、死後の神経病理学的検査を受けていた。潜在的な交絡因子を調整した線形混合モデルを用いて、晩期の抑うつ症状のグローバルなmicroRNA関連研究を行った。miR-484、miR-26b-5p、miR-30d-5p、miR-197-3pの4つの脳内マイクロRNAが調整後<0.05で晩期の抑うつ症状と関連していた。これらのmiRNAの発現レベルが低いほど、抑うつ症状が強くなることが示唆された。さらに、miR-484およびmiR-197-3pの発現レベルが低いと、認知機能の低下が早くなることが示唆された。さらに、miR-484のレベルが低いほどアルツハイマー型認知症になる確率が高いことも明らかになった。重要なことは、miR-484と抑うつ症状およびアルツハイマー型認知症との関連は、それぞれ独立したコホートで再現されたことである。最後に、miR-484の予測される標的は、シナプス伝達やシナプス可塑性の調節に関与する脳タンパク質共発現モジュールに濃縮されていた。本研究では、4つの脳内マイクロRNAが晩期の抑うつ症状と関連していることが明らかになった。さらに、miR-484を介して、晩期うつ病と認知症との間に分子的な関連があることを明らかにした。

Late-life depression is associated with an increased risk for dementia but we have limited knowledge of the molecular mechanisms underlying this association. Here we investigated whether brain microRNAs, important posttranscriptional regulators of gene expression, contribute to this association. Late-life depressive symptoms were assessed annually in 300 participants of the Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project for a mean of 7 years. Participants underwent annual cognitive testing, clinical assessment of cognitive status, and uniform neuropathologic examination after death. microRNAs were profiled from the prefrontal cortex using NanoString platform in the discovery cohort and small RNA sequencing in the replication cohort. A global microRNA association study of late-life depressive symptoms was performed using linear mixed model adjusting for the potential confounding factors. Four brain microRNAs were associated with late-life depressive symptoms at adjusted  < 0.05: miR-484, miR-26b-5p, miR-30d-5p, and miR-197-3p. Lower expression levels of these miRNAs were associated having greater depressive symptoms. Furthermore, lower levels of miR-484 and miR-197-3p were associated with faster decline of cognition over time. Moreover, lower miR-484 level was associated with higher probability of having Alzheimer's dementia. Importantly, the associations between miR-484 and depressive symptoms and Alzheimer's dementia, respectively, were replicated in an independent cohort. Lastly, the predicted targets of miR-484 were enriched in a brain protein co-expression module involving synaptic transmission and regulation of synaptic plasticity. This study identified four brain microRNAs associated with late-life depressive symptoms assessed longitudinally. In addition, we found a molecular connection between late-life depression and dementia through miR-484.

© The Author(s) 2020.