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ヒドロキシクロロキンは、STAT3の不活性化を介してFoxO3aの核転座を誘導することにより、肺腫瘍の発生を抑制します
Hydroxychloroquine suppresses lung tumorigenesis via inducing FoxO3a nuclear translocation through STAT3 inactivation.
PMID: 32001266 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117366.
抄録
背景:
ヒドロキシクロロキンは，アジュバントとして相乗的な抗がん作用を示す。しかし、肺腺がん（LUAD）の単剤療法としてのHCQの役割と分子機構はまだ解明されていない。
BACKGROUND: Hydroxychloroquine exhibits synergistic anticancer properties as an adjuvant. However, the role and molecular mechanisms underlying of HCQ as monotherapy for lung adenocarcinoma (LUAD) have yet to be elucidated.
方法:
LUAD細胞におけるHCQの抗腫瘍効果を、一連のin vitroおよびin vivoアッセイを通じて評価した。GEOデータベースおよびRパッケージを用いて、肺腺癌治療におけるHCQの分子機構を予測し、続いて、免疫ブロッティング、免疫蛍光および免疫組織化学アッセイを用いて遺伝子発現および細胞内局在を検証した。
METHODS: We assessed the antitumor effects of HCQ in LUAD cells through a series of in vitro and in vivo assays. GEO database and R packages were used to predict molecular mechanisms of HCQ in the treatment of lung adenocarcinoma, followed by verification of gene expression and subcellular localization via immunoblotting, immunofluorescent and immunohistochemistry assays.
結果:
A549細胞およびPC-9細胞において、HCQが細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、G1/S転移での細胞周期停止を誘導するという表現型的効果を示したが、これはCDK2、CDK4、CyclinD1およびCyclinEの阻害と関連しているが、p21およびp27のアップレギュレーションと関連していた。バイオインフォマティクス解析により、HCQおよびLUADに関連する63の標的は、主にJAK-STATおよびFoxO経路に濃縮されていることが予測された。次に、HCQはSTAT3のリン酸化を減少させるが、FoxO3aの発現と核内蓄積を増加させることを観察した。特異的なSTAT3阻害剤クリプトタンシノンは、HCQによって誘発されたFoxO3aのアップレギュレーションと核内への転座を増強した。さらに、HCQはp27の発現を増加させたが、これはsiRNAによるFoxO3a遮断によって障害された。最後に、p27発現のアブレーションによりHCQの細胞毒性が消失した。さらに重要なことは、同様の結果がin vivoでも確認されたことである。
RESULTS: We showed the phenotypic effects that HCQ inhibited cell growth, induced apoptosis and cell cycle arrest at G1/S transition in A549 and PC-9 cells, which was associated with inhibition of CDK2, CDK4, CyclinD1 and CyclinE, but up-regulation of p21 and p27. Bioinformatic analysis predicted that 63 targets related to HCQ and LUAD were mainly enriched in JAK-STAT and FoxO pathways. Then, we observed that HCQ decreased the phosphorylation of STAT3, but increased the expression of FoxO3a and its accumulation in the nucleus. The specific STAT3 inhibitor cryptotanshinon augmented the HCQ-induced upregulation and nuclear translocation of FoxO3a. In addition, HCQ increased the expression of p27, which was impaired by FoxO3a blockade with siRNA. Finally, ablation of p27 expression abrogated the cytotoxicity of HCQ. More importantly, similar results were further confirmed in vivo.
結論:
以上のことから、本研究は、STAT3/FoxO3a/p27シグナル伝達経路がHCQの抗がん作用に関与していることを示唆しており、LUADにおけるHCQ単独での治療の見通しを示す予備的な証拠を提供している。
CONCLUSIONS: Taken together, this study suggests that STAT3/FoxO3a/p27 signaling pathway is involved in the anticancer effects of HCQ, and provides preliminary evidence for therapeutic prospects of HCQ alone in LUAD.
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