ファンコニー貧血のミトコンドリアDNA変異とミトコンドリア機能不全

Mitochondrial DNA variations and mitochondrial dysfunction in Fanconi anemia.

• Avani Solanki
• Aruna Rajendran
• Sheila Mohan
• Revathy Raj
• Babu Rao Vundinti

抄録

これまでに様々なファンコニー貧血（FA）細胞株やFANC遺伝子サイレンス細胞株を用いたインビトロ研究により、FAの発症にミトコンドリア機能が関与していることが報告されているが、インビボでの研究ではミトコンドリアマーカーがFAの発症にどのような役割を果たしているかは明らかにされていない。しかし、ミトコンドリアマーカーがFAの発症にどのような役割を果たしているかについては、これまでin-vivoでの研究は行われていませんでした。我々は、インドのFA患者を対象に、ミトコンドリア機能障害の病態への関与を明らかにするために、系統的なバイオマーカー研究を行ってきた。その結果、59％のFA患者でmtDNA数の変化が認められ、高い頻度でmtDNAの変異（非同義変異37.5％、同義変異62.5％）が認められ、ミトコンドリア機能障害の強力なバイオマーカーとして、mtDNA複合体-Iおよび複合体-IIIをコードするOXPHOS遺伝子のダウンレギュレーション（p<0.05）が報告された。また、マイトファジー遺伝子（ATG; p>0.05, Beclin-1; p>0.05, MAP1-LC3, p<0.05）の発現低下も観察され、FA細胞では障害されたミトコンドリアを除去することができないことが示唆された。このような障害ミトコンドリアの蓄積が骨髄不全（BMF）の主な原因であり、FA細胞の障害ミトコンドリアの効率的なクリアランスができないことが影響しているのではないかと考えられます。

In-vitro studies with different Fanconi anemia (FA) cell lines and FANC gene silenced cell lines indicating involvement of mitochondria function in pathogenesis of FA have been reported. However, in-vivo studies have not been studied so far to understand the role of mitochondrial markers in pathogenesis of FA. We have carried out a systematic set of biomarker studies for elucidating involvement of mitochondrial dysfunction in disease pathogenesis for Indian FA patients. We report changes in the mtDNA number in 59% of FA patients studied, a high frequency of mtDNA variations (37.5% of non-synonymous variations and 62.5% synonymous variations) and downregulation of mtDNA complex-I and complex-III encoding genes of OXPHOS (p<0.05) as strong biomarkers for impairment of mitochondrial functions in FA. Deregulation of expression of mitophagy genes (ATG; p>0.05, Beclin-1; p>0.05, and MAP1-LC3, p<0.05) has also been observed, suggesting inability of FA cells to clear off impaired mitochondria. We hypothesize that accumulation of such impaired mitochondria in FA cells therefore may be the principal cause for bone marrow failure (BMF) and a plausible effect of inefficient clearance of impaired mitochondria in FA.