ヒト血管細胞のゲノムプロファイリングにより、TWIST1が一般的な血管疾患の原因遺伝子であることが判明

Genomic profiling of human vascular cells identifies TWIST1 as a causal gene for common vascular diseases.

• Sylvia T Nurnberg
• Marie A Guerraty
• Robert C Wirka
• H Shanker Rao
• Milos Pjanic
• Scott Norton
• Felipe Serrano
• Ljubica Perisic
• Susannah Elwyn
• John Pluta
• Wei Zhao
• Stephanie Testa
• YoSon Park
• Trieu Nguyen
• Yi-An Ko
• Ting Wang
• Ulf Hedin
• Sanjay Sinha
• Yoseph Barash
• Christopher D Brown
• Thomas Quertermous
• Daniel J Rader

抄録

ゲノムワイドな関連研究により、血管疾患に関連する複数の新規ゲノム座位が同定されている。これらの遺伝子座の多くは、冠動脈血管細胞内の疾患関連遺伝子の発現に影響を与える一般的なノンコーディングバリアントである。このような遺伝子をゲノムワイドレベルで同定するために、ヒト初代冠動脈平滑筋細胞（HCASMCs）および冠動脈内皮細胞（HCAECs）のジェノタイピングを行い、スプライシング定量的遺伝子座（sQTL）、対立遺伝子特異的発現（ASE）、およびコロケーション解析を含む深層トランスクリプトーム解析を行った。HCASMCs および HCAECs における TARS2、YAP1、CFDP1、STAT6 の sQTL、および動脈組織における GTEx eGene のサブセットである 233 個の ASE 遺伝子を同定した。冠動脈疾患（CAD）、片頭痛、脳卒中、腹部大動脈瘤の GWAS 関連シグナルを大動脈、冠動脈、脛骨動脈の GTEx eGenes とコロケーションさせると、これらの疾患の新規リスク遺伝子候補が発見されました。我々は、RS2107595でタグ付けされたCADと脳卒中の遺伝子座において、近位遺伝子TWIST1の発現とのコロケーションを示した。我々は、rs2107595遺伝子座を破壊するとTWIST1の発現が変化し、そのリスクアリールはNOTCHシグナル伝達タンパク質RBPJとの結合が増加することを示している。最後に、TWIST1の発現が、増殖や石灰化を含む血管SMCの表現型に影響を与えるというデータを示し、TWIST1のCADにおける役割を支持する可能性のあるメカニズムを示した。

Genome-wide association studies have identified multiple novel genomic loci associated with vascular diseases. Many of these loci are common non-coding variants that affect the expression of disease-relevant genes within coronary vascular cells. To identify such genes on a genome-wide level, we performed deep transcriptomic analysis of genotyped primary human coronary artery smooth muscle cells (HCASMCs) and coronary endothelial cells (HCAECs) from the same subjects, including splicing Quantitative Trait Loci (sQTL), allele-specific expression (ASE), and colocalization analyses. We identified sQTLs for TARS2, YAP1, CFDP1, and STAT6 in HCASMCs and HCAECs, and 233 ASE genes, a subset of which are also GTEx eGenes in arterial tissues. Colocalization of GWAS association signals for coronary artery disease (CAD), migraine, stroke and abdominal aortic aneurysm with GTEx eGenes in aorta, coronary artery and tibial artery discovered novel candidate risk genes for these diseases. At the CAD and stroke locus tagged by rs2107595 we demonstrate colocalization with expression of the proximal gene TWIST1. We show that disrupting the rs2107595 locus alters TWIST1 expression and that the risk allele has increased binding of the NOTCH signaling protein RBPJ. Finally, we provide data that TWIST1 expression influences vascular SMC phenotypes, including proliferation and calcification, as a potential mechanism supporting a role for TWIST1 in CAD.