トリプトファンの代謝がアリール炭化水素受容体を介した経路を活性化し、HIV-1感染と再活性化を促進することを明らかにしました

Tryptophan Metabolism Activates Aryl Hydrocarbon Receptor-Mediated Pathway To Promote HIV-1 Infection and Reactivation.

• Yan-Heng Zhou
• Li Sun
• Jun Chen
• Wei-Wei Sun
• Li Ma
• Yang Han
• Xia Jin
• Qing-Xia Zhao
• Taisheng Li
• Hongzhou Lu
• Xiu Qiu
• Jian-Hua Wang

抄録

HIV-1感染により複数の細胞代謝経路が変化し、免疫活性化、炎症、非エイズ併存疾患の発症に影響を及ぼす。トリプトファン（Trp）代謝の機能障害は、臨床的にはHIV-1感染症の発症促進と関連して観察されているが、その基礎となるメカニズムは不明である。本研究では、リガンド活性化転写因子であるアリール炭化水素受容体（AHR）がTrp代謝物によって活性化され、HIV-1の感染と再活性化を促進することを明らかにした。AHRはHIV-1の5'-LTRに分子レベルで直接結合してウイルスの転写と感染を活性化し、Trp代謝物によって活性化されたAHRはその核内移動とHIVの5'-LTRとの結合を増加させ、さらにAHRとHIV-1 Tatとの結合はウイルスプロモーターへの陽性転写因子のリクルートを促進することを明らかにしました。これらの知見は、細胞内のTrp代謝物がHIVの発病に影響を与えるというこれまで知られていなかったメカニズムを明らかにしただけでなく、下流の標的であるAHRがHIV-1感染を調節するための潜在的な標的である可能性を示唆している。HIV-1 感染によって変化する細胞代謝経路は、疾患の進行を促進する可能性がある。トリプトファン（Trp）代謝の障害は、HIV-1感染症の発症促進と関連して臨床的に観察されているが、そのメカニズムは明らかにされていなかった。本研究では、トリプトファン代謝物がリガンド活性化転写因子であるアリール炭化水素受容体（AHR）の活性化を促進し、HIV-1感染と転写を促進することを明らかにした。これらの知見は、細胞内の Trp 代謝物が HIV 発症に影響を与えるメカニズムがこれまで知られていなかったことを明らかにしただけでなく、下流のターゲットである AHR が HIV-1 感染を制御する可能性があることを示唆しています。

Multiple cellular metabolic pathways are altered by HIV-1 infection, with an impact on immune activation, inflammation, and acquisition of non-AIDS comorbid diseases. The dysfunction of tryptophan (Trp) metabolism has been observed clinically in association with accelerated HIV-1 pathogenesis, but the underlying mechanism remains unknown. In this study, we demonstrated that the aryl hydrocarbon receptor (AHR), a ligand-activated transcription factor, is activated by Trp metabolites to promote HIV-1 infection and reactivation. AHR directly binds to the HIV-1 5' long terminal repeat (5'-LTR) at the molecular level to activate viral transcription and infection, and AHR activation by Trp metabolites increases its nuclear translocation and association with the HIV 5'-LTR; moreover, the binding of AHR with HIV-1 Tat facilitates the recruitment of positive transcription factors to viral promoters. These findings not only elucidate a previously unappreciated mechanism through which cellular Trp metabolites affect HIV pathogenesis but also suggest that a downstream target AHR may be a potential target for modulating HIV-1 infection. Cellular metabolic pathways that are altered by HIV-1 infection may accelerate disease progression. Dysfunction in tryptophan (Trp) metabolism has been observed clinically in association with accelerated HIV-1 pathogenesis, but the mechanism responsible was not known. This study demonstrates that Trp metabolites augment the activation of aryl hydrocarbon receptor (AHR), a ligand-activated transcription factor, to promote HIV-1 infection and transcription. These findings not only elucidate a previously unappreciated mechanism through which cellular Trp metabolites affect HIV pathogenesis but also suggest that a downstream target AHR may be a potential target for modulating HIV-1 infection.

Copyright © 2019 Zhou et al.