MicroRNA-10aは概日時計遺伝子の発現低下を介してC型肝炎ウイルス関連肝硬変の肝代謝を損なう 脳と筋肉のアリール炭化水素受容体核トランスロケーター-Like 1

MicroRNA-10a Impairs Liver Metabolism in Hepatitis C Virus-Related Cirrhosis Through Deregulation of the Circadian Clock Gene Brain and Muscle Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like 1.

• Rika Horii
• Masao Honda
• Takayoshi Shirasaki
• Tetsuro Shimakami
• Ryogo Shimizu
• Souma Yamanaka
• Kazuhisa Murai
• Kazunori Kawaguchi
• Kuniaki Arai
• Tatsuya Yamashita
• Yoshio Sakai
• Taro Yamashita
• Hikari Okada
• Mikiko Nakamura
• Eishiro Mizukoshi
• Shuichi Kaneko

抄録

肝臓の概日リズムは代謝の恒常性維持に重要な役割を果たしている。我々は、進行したC型慢性肝炎（CHC）で有意に発現が上昇するmiRNAを同定するために、肝生検組織のTaqManポリメラーゼ連鎖反応を用いてmicroRNA（miRNA）の網羅的な発現解析を行った。その結果、miR-10aは様々な肝臓代謝遺伝子を制御しており、C型肝炎ウイルス感染や栄養状態の悪さによって顕著にアップレギュレーションされていることがわかった。miR-10aの発現はリズミカルであり、RA受容体関連オーファン受容体α（）の発現を直接抑制することで、サーカディアンリズム遺伝子である脳・筋肉アリル炭化水素受容体核トランスロケーター様1（）の発現をダウンレギュレートした。肝細胞におけるmiR-10aの過剰発現は、肝細胞の概日リズムを鈍化させ、脂質合成遺伝子（ステロール調節因子結合タンパク質[]、脂肪酸合成酵素[]、）の発現を抑制した。グルコネクソーム新生ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ-コアクチベーター1α[]、タンパク質合成（哺乳類ラパマイシン標的[mTOR]とリボソームタンパク質S6キナーゼ[S6K]）、胆汁酸合成（肝臓受容体ホモログ1[LRH1]）の発現は、ミトコンドリア生合成関連遺伝子の発現と有意に相関し、発現低下は血清アラニンアミノトランスフェラーゼレベルの上昇と肝線維化の進行と関連していた。の発現はミトコンドリア生合成関連遺伝子の発現と有意に相関し、発現低下は血清アラニンアミノトランスフェラーゼ値の上昇と肝線維化の進行と関連していた。このように、miR-10aによるサーカディアンリズムの発現障害は、代謝適応を阻害して肝障害を引き起こし、進行したCHC患者の肝代謝異常の悪化と密接に関連していると考えられた。肝硬変患者では、肝組織のmiR-10aレベルが肝予備能、線維化マーカー、食道バリックス合併症、C型肝炎関連肝細胞癌再発と有意に関連していた。

The circadian rhythm of the liver plays an important role in maintaining its metabolic homeostasis. We performed comprehensive expression analysis of microRNAs (miRNAs) using TaqMan polymerase chain reaction of liver biopsy tissues to identify the miRNAs that are significantly up-regulated in advanced chronic hepatitis C (CHC). We found miR-10a regulated various liver metabolism genes and was markedly up-regulated by hepatitis C virus infection and poor nutritional conditions. The expression of miR-10a was rhythmic and down-regulated the expression of the circadian rhythm gene brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like 1 () by directly suppressing the expression of RA receptor-related orphan receptor alpha (). Overexpression of miR-10a in hepatocytes blunted circadian rhythm of and inhibited the expression of lipid synthesis genes (sterol regulatory element binding protein [], fatty acid synthase [], and ), gluconeogenesis peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha [], protein synthesis (mammalian target of rapamycin [mTOR] and ribosomal protein S6 kinase [S6K]) and bile acid synthesis (liver receptor homolog 1 [LRH1]). The expression of was significantly correlated with the expression of mitochondrial biogenesis-related genes and reduced was associated with increased serum alanine aminotransferase levels and progression of liver fibrosis in CHC. Thus, impaired circadian rhythm expression of by miR-10a disturbs metabolic adaptations, leading to liver damage, and is closely associated with the exacerbation of abnormal liver metabolism in patients with advanced CHC. In patients with hepatitis C-related liver cirrhosis, liver tissue miR-10a levels were significantly associated with hepatic reserve, fibrosis markers, esophageal varix complications, and hepatitis C-related hepatocellular carcinoma recurrence. : MiRNA-10a is involved in abnormal liver metabolism in cirrhotic liver through down-regulation of the expression of the circadian rhythm gene Therefore, miR-10a is a possible useful biomarker for estimating the prognosis of liver cirrhosis.

© 2019 The Authors. Hepatology Communications published by Wiley Periodicals, Inc., on behalf of the American Association for the Study of Liver Diseases.