フタル酸ベンジルブチル（BBP）はPDK4のアップレギュレーションを介して急性骨髄性白血病細胞の悪性化を誘発する

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Toxicol In Vitro.2020 Feb;62:104693. S0887-2333(19)30662-9. doi: 10.1016/j.tiv.2019.104693.Epub 2019-10-17.

フタル酸ベンジルブチル（BBP）はPDK4のアップレギュレーションを介して急性骨髄性白血病細胞の悪性化を誘発する

Benzyl butyl phthalate (BBP) triggers the malignancy of acute myeloid leukemia cells via upregulation of PDK4.

Xian-Liang Duan
Cong-Cong Ma
Jing Hua
Tai-Wu Xiao
Jing Luan

PMID: 31629899 DOI: 10.1016/j.tiv.2019.104693.

抄録

急性骨髄性白血病（AML）は、急速に進行する造血幹細胞の癌である。最近の研究では、内分泌撹乱化学物質（EDC）がAML進行の潜在的な危険因子であることが示唆されています。今回の研究では、工業的な内分泌撹乱化学物質であるフタル酸ベンジルブチル（BBP）が、AML細胞の増殖を促進し、ダウノルビシン（DNR）やシタラビン（Ara-C）に対する感受性を低下させることを明らかにしました。さらに、BBPはAML細胞のグルコース消費量、乳酸生成量、ATPレベルを増加させます。測定された解糖関連遺伝子のうち、BBPは、トリカルボン酸サイクル（TCA）を制御するミトコンドリアタンパク質であるピルビン酸脱水素酵素リポアミドキナーゼアイソザイム4（PDK4）の発現を増加させることができる。PDK4 の阻害剤またはその特異的 siRNA は、BBP 誘導細胞増殖および ATP 生成を減衰させることができ、BBP 誘導解糖および増殖における PDK4 の本質的な役割が示唆された。さらに、BBPはPDK4のmRNAの安定性を高めるが、転写やタンパク質の安定性には影響を与えなかった。以上のことから、BBPはmiR-15b-5p/PDK4シグナルの調節を介してAML細胞の悪性化を誘発することが明らかになった。

Acute Myeloid Leukemia (AML) is a cancer of hematopoietic stem cells with a rapid progression. Recent studies indicated that endocrine disruptor chemicals (EDCs) are potential risk factors for AML progression. Our present data showed that an industrial endocrine disrupting chemical, Benzyl butyl phthalate (BBP), can promote the proliferation of AML cells and decrease their sensitivity to daunorubicin (DNR) and cytarabine (Ara-C) treatments. Further, BBP can increase the glucose consumption, lactate generation, and ATP levels of AML cells. Among the measured glycolysis-related genes, BBP can increase the expression of pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase isozyme 4 (PDK4), a mitochondrial protein that regulates the tricarboxylic acid cycle (TCA) cycle. The inhibitor of PDK4 or its specific siRNA can attenuate BBP-induced cell proliferation and ATP generation, which suggested the essential roles of PDK4 in BBP-induced glycolysis and proliferation. Further, BBP can increase the mRNA stability of PDK4, while had no effect on its transcription and protein stability. miR-15b-5p can bind with the 3'UTR of PDK4 to decrease its mRNA stability, while BBP can decrease the expression of miR-15b-5p in AML cells. Collectively, our data showed that BBP can trigger the malignancy of AML cells via regulation of miR-15b-5p/PDK4 signals.