DMPK CTGリピートの対立遺伝子長は、進行性筋緊張性ジストロフィー1型表現型の予測因子である

Allele length of the DMPK CTG repeat is a predictor of progressive myotonic dystrophy type 1 phenotypes.

• Gayle Overend
• Cécilia Légaré
• Jean Mathieu
• Luigi Bouchard
• Cynthia Gagnon
• Darren G Monckton

抄録

筋緊張性ジストロフィー1型（DM1）は、DMPK遺伝子のCTGリピートが生殖細胞内で拡大し、体性的に不安定になることによって引き起こされる常染色体優性遺伝性疾患である。これまでに、出生時のCTGリピート長は、症状発症時の患者年齢と相関していた。CTGリピート長と筋力などの進行性DM1表現型との相関は困難であった。遺伝子型と進行性の表現型との相関をより良くするために、我々は、よく特徴づけられたカナダのコホートからの研究参加者192人を対象に、CTGリピート管長を測定し、中断変異リピートのスクリーニングを行った。我々は、骨格筋力と呼吸機能の9つの進行性の測定値と遺伝子型と表現型の相関を評価した。筋力の変動をさらに説明するために、性、年齢、身長、体重などの交絡因子を含む統計モデルを構築した。我々の解析により、性、年齢、身長、体重、および中断変異リピートの有無などの追加的な調節因子を含む複雑なモデルの一部として、DM1遺伝子型と呼吸機能および骨格筋力との間に強い相関関係があることが明らかになった。手のピンチや握力などの遠位骨格筋の測定値は、疾患遺伝子型と最も強い相関を示している。CTGリピート長を詳細に解析し、交絡因子を組み込むことで、これらのモデルの予測能力が大幅に向上する。これらのモデルは、症状発症時の年齢よりも個人の進行性表現型に大きな遺伝的影響を与えることを明らかにし、臨床試験において層別化を最適化し、患者のばらつきを説明するのに役立つであろう。また、疾患の重症度と最も相関の高い筋力測定値の評価に優先順位をつけるのにも役立つだろう。

Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is an autosomal dominant inherited disorder caused by expansion of a germline and somatically unstable CTG repeat in the DMPK gene. Previously, CTG repeat length at birth has been correlated to patient age at symptom onset. Attempts to correlate CTG repeat length with progressive DM1 phenotypes, such as muscle power, have proven difficult. To better correlate genotype with progressive phenotypes, we have measured CTG repeat tract length and screened for interrupting variant repeats in 192 study participants from a well-characterized Canadian cohort. We have assessed genotype-phenotype correlations with nine progressive measures of skeletal muscle power and respiratory function. We have built statistical models that include confounding factors such as sex, age, height and weight to further explain variation in muscle power. Our analysis reveals a strong correlation between DM1 genotype and respiratory function and skeletal muscle power, as part of a complex model that includes additional modulators such as sex, age, height, weight and the presence or absence of interrupting variant repeats. Distal skeletal muscle measurements, such as hand pinch and grip strength, show the strongest correlation with disease genotype. Detailed analysis of CTG repeat length, and incorporation of confounding factors, greatly improves the predictive ability of these models. They reveal a greater genetic influence on individual progressive phenotypes than on age at symptom onset and for clinical trials will help optimize stratification and explain patient variability. They will also help practitioners prioritize assessment of the muscular power measurements that correlate best with disease severity.

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