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SOX12はアスパラギン合成を制御することで大腸がん細胞の増殖と転移を促進する
SOX12 promotes colorectal cancer cell proliferation and metastasis by regulating asparagine synthesis.
PMID: 30858360 PMCID: PMC6412063. DOI: 10.1038/s41419-019-1481-9.
抄録
性決定領域Y(SRY)-box(SOX)ファミリーは、発がんやがんの進行に重要な役割を果たしているが、SOX12が大腸がんでどのような役割を果たしているのか、またどのようなメカニズムで制御されているのかは明らかになっていない。しかし、SOX12 の役割と、SOX12 が大腸がん（CRC）でどのようなメカニズムで制御不能になるのかは不明である。ここでは、2つの独立したCRCコホート（コホートI、n=390、コホートII、n=363）におけるSOX12の発現パターンを解析したところ、CRCではSOX12が有意に高発現しており、CRC患者の予後不良を示唆していることが明らかになった。SOX12の過剰発現はCRC細胞の増殖と転移を促進したが、SOX12のダウンレギュレーションはCRCの攻撃性を阻害した。メカニズム的には、SOX12はグルタミナーゼ（GLS）、グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ2（GOT2）、アスパラギン合成酵素（ASNS）を活性化することでアスパラギン合成を促進した。GLS、GOT2、ASNSのダウンレギュレーションはSOX12を介したCRC細胞の増殖と転移を抑制し、GLS、GOT2、ASNSの異所性発現はSOX12ノックダウンによるCRC進行抑制を減衰させた。さらに、直列欠失、部位特異的変異誘発、ルシフェラーゼレポーター、クロマチン免疫沈降法（ChIP）により、低酸素誘導因子1α（HIF-1α）がSOX12プロモーターに直接結合し、SOX12の発現を誘導することが示唆された。L-アスパラギナーゼの投与により、SOX12を介した腫瘍の増殖と転移が減少した。ヒトCRCサンプルにおいて、SOX12発現はGLS、GOT2、ASNSおよびHIF-1α発現と正の相関を示した。これらの結果から、SOX12は予後のバイオマーカーとして有用であり、L-アスパラギナーゼはCRCの新規治療薬となる可能性があると考えられます。
The sex-determining region Y (SRY)-box (SOX) family has a crucial role in carcinogenesis and cancer progression. However, the role of SOX12 and the mechanism by which it is dysregulated in colorectal cancer (CRC) remain unclear. Here we analyzed SOX12 expression patterns in two independent CRC cohorts (cohort I, n = 390; cohort II, n = 363) and found that SOX12 was significantly upregulated in CRC, indicating a poor prognosis in CRC patients. Overexpression of SOX12 promoted CRC cell proliferation and metastasis, whereas downregulation of SOX12 hampered CRC aggressiveness. Mechanistically, SOX12 facilitated asparagine synthesis by transactivating glutaminase (GLS), glutamic oxaloacetic transaminase 2 (GOT2), and asparagine synthetase (ASNS). Downregulation of GLS, GOT2, and ASNS blocked SOX12-mediated CRC cell proliferation and metastasis, whereas ectopic expression of GLS, GOT2, and ASNS attenuated the SOX12 knockdown-induced suppression of CRC progression. In addition, serial deletion, site-directed mutagenesis, luciferase reporter, and chromatin immunoprecipitation (ChIP) assays indicated that hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) directly binds to the SOX12 promoter and induces SOX12 expression. Administration of L-asparaginase decreased SOX12-mediated tumor growth and metastasis. In human CRC samples, SOX12 expression positively correlated with GLS, GOT2, ASNS, and HIF-1α expression. Based on these results, SOX12 may serve as a prognostic biomarker and L-asparaginase represents a potential novel therapeutic agent for CRC.