MMP-9阻害剤は自然発症高血圧ラットの学習を阻害する

MMP-9 inhibitors impair learning in spontaneously hypertensive rats.

• Limor Raz
• Yi Yang
• Jeffrey Thompson
• Sasha Hobson
• John Pesko
• Shahriar Mobashery
• Mayland Chang
• Gary Rosenberg

抄録

血管性認知障害認知症（VCID）は、高齢者の認知機能低下の主な原因である。マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）は、発生、損傷、修復の際に細胞外マトリックスのリモデリングに関与するプロテアーゼの一族である。MMPsを介した炎症による血液脳関門（BBB）障害は、白質障害のメカニズムの一つである。現在のところ、血管リスク因子のコントロール以外の治療法はありません。我々は急性期脳卒中の転帰を改善する2種類のMMP-9阻害薬を試験した。DP-460とSB-3CTである。これらの阻害薬が慢性期の脳卒中においても、白質の浮腫を減少させ、行動転帰を改善することで、有益な効果を発揮するのではないかと考えた。VCIDのモデルとして、片側頸動脈閉塞症（UCAO）の自然発症高血圧ラット（SHRSPs）を用いた。JPDは生後12週目に開始した。ラットは、ＵＣＡＯ／ＪＰＤの発症時から、ＤＰ-４６０（５００ｍｇ／ｋｇ）を４週間、またはＳＢ-３ＣＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を８週間投与した。デキストロースまたはDMSO溶液で処理したラットをビヒクルコントロールとした。標準的な食事を与えられた未熟なSHRSPはシャムコントロールとした。胼胝海綿、外被、海馬とモリス水迷路行動テストの磁気共鳴イメージング（MRI）分析を実施した。DP-460剤投与15週目に体重（p＝0.004）と血圧（p＝0.007）の上昇が認められた。SB-3CTは14週目に体重が増加し（p = 0.015）、血圧には有意ではあるが変動のある効果があった。どちらの薬剤も画像パラメータに影響を与えなかった。行動学的研究では、DP-460では学習能力の低下（p＜0.001）が認められ、SB-3CTでは学習への影響は認められなかった。DP-460を投与したラットでは、ゲルザイモグラフィーを介してMMP-9のレベルに変化は見られなかった。これらの知見は、VCIDのSHRSPモデルではMMPは白質障害の主要因子ではなく、MMP-9に比較的選択的な薬剤が学習を阻害する可能性があることを示唆している。

Vascular cognitive impairment dementia (VCID) is a major cause of cognitive loss in the elderly. Matrix metalloproteinases (MMPs) are a family of proteases involved in remodeling the extracellular matrix in development, injury and repair. Blood-brain barrier (BBB) disruption due to inflammation mediated by MMPs is a mechanism of white matter injury. Currently there are no treatments besides the control of vascular risk factors. We tested two MMP-9 inhibitors that improved outcome in acute stroke: DP-460 and SB-3CT. We hypothesized that these inhibitors would have a beneficial effect in chronic stroke by reducing edema in white matter and improving behavioral outcomes. Spontaneously hypertensive stroke-prone rats (SHRSPs) with unilateral carotid artery occlusion (UCAO) fed a Japanese Permissive Diet (JPD) were used as a model of VCID. JPD was begun in the 12th week of life. Rats were treated with DP-460 (500 mg/kg) for 4 weeks, or SB-3CT (10 mg/kg) for 8 weeks, beginning at the UCAO/JPD onset. Rats treated with a dextrose or DMSO solution served as vehicle controls. Naïve SHRSPs on a standard diet served as sham control. Magnetic resonance imaging (MRI) analyses of the corpus callosum, external capsule, hippocampus and Morris water maze behavioral tests were conducted. We found an increase in body weight (p = 0.004) and blood pressure (p = 0.007) at 15 weeks with the DP-460 drug. SB-3CT increased body weight at 14 weeks (p = 0.015) and had significant but variable effects on blood pressure. Neither drug affected imaging parameters. Behavioral studies showed an impaired ability to learn with DP-460 (p<0.001) and no effect on learning with SB-3CT. Unchanged MMP-9 levels were detected in DP-460-treated rats via gel zymography. Our findings suggest that MMPs are not major factors in white matter damage in the SHRSP model of VCID and that drugs that are relatively selective for MMP-9 can interfere with learning.